仿制药研发中杂质研究与控制专题.pptx

杂质的分类

·无机杂质—在原料药及制剂生产过程中带入的无机物。(药物降解产生无机杂质的可能性小,稳定性研究一般不考察)

·残留溶剂—是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂的残留。

·有机杂质—包括工艺中引入的杂质和降解产物,通常称为有关物质。

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杂质检测方法

·一般的物理或化学方法

·光谱法

●色谱法

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杂质研究是一项系统工程

·与工艺研究、质量研究其他项目、稳定性研究、药理毒理及临床研究间存在着密切关系，直接关系到上市药品的质量及安全性。

·药理活性或毒性杂质—安全性

·普通杂质，控制纯度—有效性

·杂质产生的原因—优化工艺，提高生产水平

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要做到宏观与微观结合，理论与实践齐飞，才能

大开大合、融会贯通。即：

(1)针对仿制药与原研制剂共有的降解杂质谱，要“厘清思路”。

(2)针对仿制品中存在的特有杂质，要把握好研究与控制的“度”。

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从宏观讲述杂质对于临床的意义

·若主成分尚未吸收，未能达到目标血药浓度，成为了“安全无效”或“安全不怎么有效”的药物。解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。

·全世界都公开的技术指标就一定不是高科技，看不到的才是高科技。

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质量标准中制订有关物质检查项的原则

★阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理

★阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形

当原料药→0天制剂→至效期，两个环节有关物质

皆未变化，则可不拟定。因制剂质量标准仅关注降解

杂质。

▲但注射剂必须拟定。(因前几年的“药害事件”)

O

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杂质谱研究思路

·原研制剂杂质谱→仿制原料药杂质谱→仿制制剂杂质谱。

·切记与原研原料药杂质谱无任何关系!所以，

重点关注各国药典原料质量标准中与制剂相同的降解杂质即可，免得劳民伤财!

·仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参照该思路。

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·杂A

CI—

·杂B:B.R1=CHO,R2=Cl

·杂C:C.R1=CH₂OH,R2=Cl

·杂D:D.R1=CH₂-CO₂H,R2=Br

·杂E:=0

0

举例——双氯芬酸钠

·双氯芬酸钠：

NH

CI

NHCI

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工之

cl

R1

R2

CI

N

8

知己知彼、百战不殆

★立项后即刻派人购买原研品，至少购买来不同时间段的3个批号，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。

★随后，取必威体育精装版批号样品进行加速或长期试验(至少6个月考察),进一步观测杂质降解情况和增长速率，同市场流通样品做综合比较分析。

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六类仿制药的研发—

“解读”既有质量标准…....

(1)查询所有制剂与原料药的质量标准。(着重看制剂质量标准，解读试验条件、杂质种类、杂质限度；至于原料药，着重看与制剂相同降解杂质)

(2)根据剖析结果购买杂质对照品。

(3)必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。

(4)也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后路

”!!!

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对原研制剂有关物质的“剖析”

★综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：

(1)尽可能使用25cm长色谱柱。

(2)适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。

(3)主成分出峰时间至少12min以后(流速1.0ml/min时)(4)(4)梯度洗脱流动相配制：

·最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例有机相、B相为低比例水相-高比例有机相(建议至少为10%水相)

·其次是A相为高比例水相-低比例有机相、B相为纯有机相。

·最不科学的配制方式：A相为纯水相、B相为纯有机相。

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流动相举例——左氧氟沙星

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验，用十八烷基硅烷

键合硅胶为填充剂；以醋酸铵高氯酸钠溶液(取醋酸铵4.0g和高氯酸钠7.0g,

加水1300ml使溶解，用磷酸调节pH值至2.2)乙腈(85:15)为流动相A,乙腈为流动相B;按下表进行线性梯度洗脱，柱温为40℃;流速为1mlmin。

时间(分钟)