分子对接与药物虚拟筛选课件.ppt

分子對接的基本原理藥物與受體的結合強度取決於結合的自由能變化?G結合=?H結合-T?S結合=-RTlnKi大部分的分子對接法忽略了全部的熵效應，而在焓效應也只考慮配體與受體的相互作用能，即：Einteraction=Evdw+Eelectrostatic+Eh-bond§7.4.1分子對接的基本方法（一）剛性的分子對接方法這種方法是最初的分子對接的方法，在對接中，小分子和蛋白質兩種都保持剛性。（1）基於最大團有哪些信誉好的足球投注网站的方法（Clique-SearchBasedApproaches）對接兩個剛性分子可以理解為分子在空間的匹配問題，這種匹配可以是一種形狀上的互補或相互作用。如氫鍵受體與氫鍵給體的互補。有哪些信誉好的足球投注网站在三維空間中有效的條件下的最大匹配受體的活性位點配體有效匹配的距離圖集受體－配體的示意圖，字母代表特徵部分如氫鍵等，相應的有效匹配的圖集如右，三個環性頂點組織的三角形為這個圖集的一個最大團(clique)Dock對接程式中剛性對接的演算法就是基於這種思想Dock利用球集來表示受體活性位點和配體的形狀一系列的球集填充在受體活性位點的表面，這些球集代表能被配體佔據的體積。配體可以用球集表示或者用自己的原子表示，在Dock程式中，四個有效匹配的對應點被考慮，先考慮配體中第一個球集與活性位點的球集的匹配，第二個點則滿足?d≤ε，其中?d為第二個匹配點中配體和受體的球心與第一個點球心的距離，第三個點又必需滿足與前兩個球心的距離限制，以上過程一直進行到找不到更多匹配點為止。（2）基於幾何哈希技術“geometrichashing”的方法第一部分中，幾何哈希表從被對接的一個配體或一系列配體中構建。哈希矩陣含有配體名字和能調整配體在空間方向的參考框架。第二部分即識別階段，蛋白質的特徵用來識別哈希矩陣，每一次匹配表示蛋白質的特徵與哈希矩陣中已定義好方位的配體相匹配，具有大量匹配資訊的哈希矩陣代表著具有幾個吻合特徵的配體和方位(3）基於poseclustering的方法這種方法與幾何哈希的方法相類似，也是一種基於模式識別的方法。在LUDI模型中，如圖所示，對每一個作用基團，定義作用中心和作用表面。受體的作用表面近似地用離散的點表示，和對應的配體的中心目標點相匹配。三個氫鍵受體的作用表面Poseclustering演算法中的作用點（二）柔性對接的方法（1）構象的系綜方法Flexibase用來儲存小分子庫中每個分子的一系列不同構象，用距離幾何和能量最小化的方法產生構象，每個分子根據rmsd的差異選擇25個系列構象。每個構象採用FLOG剛性對接的方法進行對接。（2）片段的方法片斷的方法是處理小分子柔性的最通用的方法，配體分割成一些小的片斷，這些片斷可以認為是剛性構象或一個小的構象系綜。一般，有兩種方法來處理:第一種方法是把一個片段放入受體的作用位點，然後加上餘下的片段，這種方法稱為連續構建“incrementalconstruction”.第二種方法把所有或一部分片段獨立地放入受體的作用位點，再重新連接至到構成一個完整的配體分子，這種策略稱為“放置加”“placejoin”第一個連續構建的演算法是Kuntz發展的Dock程式，首先，一個單獨的錨碎片通過手工選擇對接進受體的活性結合位點，並且考慮了氫鍵的作用。其次這個錨的優勢位置主要包含有有大量匹配氫鍵對，高打分值，和低相似性。接著，一種回溯的演算法（backtrackingalgorithm）用來有哪些信誉好的足球投注网站整個配體在結合位點的非重疊放置空間，在當前位置加上一個碎片後，優化的方法用來減少立體的張力和改善氫鍵的幾何構型。最後的位置通過過濾，優化和基於力場的方法來打分評價。FlexX也是一個基於連續構建演算法的對接程式（3）遺傳演算法和進化規劃遺傳演算法開始應用到分子對接技術，其特點為：第一步，一個稱為染色體的線性表示符能夠描述構型的所有自由度，找到這個染色體描述符是演算法中最困難的一步。第二步，確定一個一個類似如打分函數的目標函數。著名的GOLD軟體包括了這種演算法（4）基於分子模擬的方法模擬退火的方法，Autodock程式就採用了這種方法分子動力學的方法MonteCarlo模擬，一種統計力學的方法，這種演算法中最重要的兩部分是自由度的描述和能量的評價，合適的自由度描述可以避免較高能量的構象，用鍵角、扭曲角等內座標來描述配體的柔性比用笛卡兒空間的三維座標描述要強，同樣，能量的評價也是最耗時