青霉素类药物工业分析与检测方法.ppt

关于青霉素类药物工业分析与检测方法第1页，共42页，星期日，2025年，2月5日第一部分：青霉素类药物生产工艺第2页，共42页，星期日，2025年，2月5日菌种优化抗生素发酵及提取精制工业生产方法及总的工艺抗生素生产菌的菌种菌种来源抗生素工业生产内容速览第3页，共42页，星期日，2025年，2月5日抗生素总的生产工艺过程菌种孢子制备种子制备发酵发酵液预处理及过滤出厂检验提取过程成品包装精制过程成品检验第4页，共42页，星期日，2025年，2月5日微生物合成抗生素下游：提取预处理过滤进一步提取菌种保存、选育、孢子及种子制备发酵——适宜的培养基碳源氮源无机盐（微量元素）前体上游：结晶干燥纯品成品:制剂工作第5页，共42页，星期日，2025年，2月5日第6页，共42页，星期日，2025年，2月5日★发酵控制1）发酵时间：视抗生素品种和发酵工艺而定。2）溶氧：在整个发酵过程中，需不断通无菌空气和搅拌，以维持一定罐压或溶氧。3）控制灌温：在罐的夹层或蛇管中需通冷却水以维持一定罐温。4）消泡：加泡沫剂以控制泡沫，必要时还加入酸、碱以调节发酵液的pH。第7页，共42页，星期日，2025年，2月5日成品检验《中华人民共和国药典》抗生素成品常规检验的主要项目有：①鉴别实验：用化学或生物方法证明是何种抗生素；②效价测定：测定有效成分的含量；③毒性试验：限制产品中的致毒杂质⑤水分测定：限制过高水分以免影响稳定性；④无菌实验：检查有无杂菌污染；⑥pH测定：规定水溶液的酸碱度，保证产品稳定和临床的安全应用；第8页，共42页，星期日，2025年，2月5日第二部分：青霉素类药物的分析与检测第9页，共42页，星期日，2025年，2月5日（一）、鉴别实验一、化学结构与性质1、化学结构①??青霉素类结构NSRCONHCH3CH3COOHO1234567青霉素类:氢化噻唑环或氢化噻嗪环与β-内酰胺并合的杂环，分别构成二者的母体：6-APA、7-ACA。母核:由?-内酰胺环和氢化噻唑环组成的双杂环。6-APA6-AminopenicillanicAcid侧链:RCO-第10页，共42页，星期日，2025年，2月5日2、性质青霉素类和头孢菌素类结构共同特点具有?-内酰胺环。青霉素分子中都有一个游离羧基和酰胺侧链。①??酸性有羧基，具有酸性pKa值在2.5~2.8之间与碱成盐如：青霉素G钠、青霉素G钾等分子中游离羧基具有相当强的酸性，能与无机碱或某些有机碱形成盐。其碱金属盐易溶于水，而有机碱盐难溶于水，易溶于甲醇等有机溶剂。第11页，共42页，星期日，2025年，2月5日②?旋光性青霉素分子中含有三个手性碳原子(C3，、C5、C6)有手性碳原子，具有旋光性，根据此性质，可用于青霉素药物的定性和定量分析第12页，共42页，星期日，2025年，2月5日③紫外吸收特性青霉素类母核无明显UV多数有苯环取代基＊但青霉素类药物在弱酸性下水解，可以产生具有共轭双键的青霉烯酸，在紫外光区有吸收。＊侧链中有苯环等取代基的药物，在紫外光区也有吸收。像苄青霉素。第13页，共42页，星期日，2025年，2月5日头孢菌素类分子中有共轭体系（O＝C－N－C＝C）在260nm处有最大吸收。第14页，共42页，星期日，2025年，2月5日④不稳定性干燥条件下青霉素盐稳定。青霉素水溶液在pH6-6.8时较稳定。β-内酰胺环是该类抗生素结构最不稳定的部分。不稳定性因素：四元环张力大，酰胺键易水解青霉素类药物遇到某些氧化剂（酸、碱、青霉素酶，或某些金属离子）或遭遇某种温度，药物将降解失效。第15页，共42页，星期日，2025年，2月5日二、青霉素类药物的鉴别反应（一）官能团的呈色反应：1、羟肟酸铁反应：碱性环境中与羟胺作用β-内酰胺环破裂生成羟肟酸在稀酸中与高铁离子呈色。【鉴别】（1）取本品约20mg，加水15ml溶解后，加盐酸羟胺试液与氢氧化钠试液各2ml，放置5分钟后，加盐酸溶液（1→100）3ml与三氯化铁试液1ml，随即振摇，即显赤褐色。第16页，共42页，星期日，2025年，2月5日2、硫酸-硝酸呈色反应：头孢菌