《PD1分子和免疫检查点分子》课件.pptVIP

*************************************免疫检查点抑制剂的概念定义与分类免疫检查点抑制剂是一类能特异性阻断免疫检查点分子功能的药物，主要为单克隆抗体。根据靶点不同，可分为抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4和其他新型免疫检查点抑制剂。目前大多数已批准的药物是全人源或人源化IgG4或IgG1抗体。作用机制免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点分子与其配体的相互作用，解除T细胞的刹车状态，恢复其增殖能力和效应功能，增强抗肿瘤免疫反应。这种机制被形象地比喻为释放免疫系统的刹车，使免疫系统能够识别并攻击肿瘤细胞。药物特点与传统抗肿瘤药物相比，免疫检查点抑制剂具有以下特点：①不直接作用于肿瘤细胞，而是通过激活免疫系统间接发挥抗肿瘤作用；②可能产生持久的抗肿瘤效应，部分患者获得长期缓解甚至治愈；③不良反应谱与传统药物不同，主要表现为免疫相关不良事件；④可能应用于多种肿瘤类型。抗PD-1单克隆抗体派姆单抗(Pembrolizumab,Keytruda?)人源化IgG4单克隆抗体，2014年首次获FDA批准用于治疗黑色素瘤。目前已获批用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤等。在高微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)实体瘤中，是首个获批的与肿瘤类型无关的免疫治疗药物。纳武利尤单抗(Nivolumab,Opdivo?)全人源IgG4单克隆抗体，2014年首次获FDA批准用于治疗黑色素瘤。目前适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌等。与ipilimumab(抗CTLA-4抗体)联合使用在多种肿瘤中显示出协同效应，是第一个获批的免疫检查点抑制剂联合治疗方案。其他抗PD-1抗体cemiplimab(Libtayo?)：用于晚期皮肤鳞状细胞癌和非小细胞肺癌；toripalimab(特瑞普利单抗)：中国开发的抗PD-1抗体，用于黑色素瘤和鼻咽癌；sintilimab(信迪利单抗)、camrelizumab(卡瑞利珠单抗)和tislelizumab(替雷利珠单抗)等也是中国批准的抗PD-1抗体，适用于多种肿瘤类型。抗PD-L1单克隆抗体阿替利珠单抗(Atezolizumab,Tecentriq?)：是一种人源化IgG1抗体，2016年首次获FDA批准用于治疗尿路上皮癌。目前适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和肝细胞癌等。特点是修饰了Fc区域以避免抗体依赖性细胞毒性作用，减少对表达PD-L1的活化T细胞的损伤。德瓦鲁单抗(Durvalumab,Imfinzi?)：是一种人源化IgG1κ抗体，2017年获FDA批准。主要用于不可切除的III期非小细胞肺癌(放化疗后)、广泛期小细胞肺癌和尿路上皮癌。阿维单抗(Avelumab,Bavencio?)：是一种人源化IgG1抗体，适应症包括默克尔细胞癌、尿路上皮癌和肾细胞癌。与其他抗PD-L1抗体不同，保留了ADCC功能，可同时诱导抗体依赖性细胞毒性。抗CTLA-4单克隆抗体伊匹木单抗(Ipilimumab,Yervoy?)伊匹木单抗是第一个获FDA批准的免疫检查点抑制剂，于2011年批准用于治疗晚期黑色素瘤。它是一种全人源IgG1κ单克隆抗体，特异性结合CTLA-4，阻断其与B7-1(CD80)和B7-2(CD86)的相互作用。作用机制：①阻断CTLA-4与B7分子结合，增强T细胞活化信号；②通过ADCC和CDC作用清除表达CTLA-4的调节性T细胞，减少免疫抑制；③促进效应T细胞与APC的相互作用，增强抗原呈递效率。伊匹木单抗的主要适应症包括：黑色素瘤（辅助治疗和晚期治疗）、肾细胞癌（与纳武利尤单抗联合）、非小细胞肺癌（与纳武利尤单抗联合）和微卫星不稳定性高的结直肠癌（与纳武利尤单抗联合）。特雷美单抗(Tremelimumab)特雷美单抗是另一种针对CTLA-4的人源化IgG2单克隆抗体，目前尚未单独获得FDA批准，但与德瓦鲁单抗（抗PD-L1抗体）联合使用已获FDA批准用于治疗肝细胞癌和非小细胞肺癌。与伊匹木单抗相比，特雷美单抗的IgG2亚型不激活补体，ADCC活性较弱，潜在地减少了对表达CTLA-4的活化效应T细胞的损伤，可能具有不同的安全性和有效性特征。研究显示，抗CTLA-4抗体与抗PD-1/PD-L1抗体联合使用可产生协同抗肿瘤效应，这可能与它们在不同阶段调节T细胞活化有关：CTLA-4主要影响初始T细胞活化，而PD-1主要抑制效应阶段的T细胞功能。其他免疫检查点抑制剂抗LAG-3抗体Relatlimab：