统计分析相关问题.pptVIP

抗感染领域临床研究

统计学相关问题;主要内容;样本量;样本量意义;样本量确定条件;样本量确定条件;临床研究假设转换为统计学假设

临床研究问题临床假设统计学假设数据分析验证

例如：

抗感染领域有效药物的研发

研发药物是否平安有效

试验药比对照药好

临床假设试验药比对照药差，但在可允许范围

试验药和对照药相当

统计学假设优效性(superiority)检验

非劣效性(non-inferiority)检验

等效性(equivalence)检验

;I类错误

I类错误〔α〕，假阳性错误

注册试验：管理部门所能允许的批准该药上市后由该药无效所导致的该部门所承受的最大风险；

临床研究：有意义的阳性结论实际是假阳性的风险

常用标准，如SFDA0.025；临床研究为0.05

多个指标检验、多个分组比较、屡次分析〔期中分析〕等会带来α的增加，需通过有效方法进行控制和校正，保证对总的风险的控制。

探索性研究，如II期临床试验，一般不考虑校正。;II类错误

II类错误〔β〕，假阴性错误

注册试验：实际有效的药物不能被证明和批准上市的风险，由研发者和申办方承担；

临床研究：有意义的临床结论不能被发现的风险；

一般不超过20%〔80%的把握度〕，探索性研究一般不

做高标准要求。

;优效性检验和非劣效性检验

均为单侧检验，常取单侧0.025

把握度取80%，90%等

;非劣效界值确实定;第一步：M1确实定;一般取M2=f·M1。f一般取0.5。f值越接近0时，如果仍能得出非劣效的结论，说明试验药物的疗效与阳性对照越相近。如果f取的太小会使得试验所需样本量大到试验无法进行。

如果没有历史资料可供借鉴，也可采用目标值法确定M2，此时M2一般取在阳性对照药疗效的10%~15%倍之间。阳性对照药的疗效可根据文献报道或有目的医学调查所得。这种调查应委托独立调查机构执行。;可信区间方法;统计分析数据集;统计分析数据集;统计分析数据集;基线分析-FAS分析集

比较组间均衡性

有效性分析-FAS、PPS分析集

两个分析集结果互相验证，敏感性分析

当两个数据集结果不同时，优效性侧重于FAS分析集；非劣效性侧重于PPS分析集

平安性分析-SAS分析集

不良事件、实验室检查、生命体征等;

抗感染领域临床研究的特殊之处;

实例：从统计学看Zephyr研究;利奈唑胺IV

600mgq12h;非劣效性研究嵌套优效性检验

如果非劣效性得到证实那么可以进一步检验有效性是否成立,此时不会引起I类错误膨胀(mITT,PP同时〕

由独立数据监察委员会在研究期间中途进行了正式的中期分析，分析中用O’Brien-Fleming法来控制总体I类错误;Q:两组患者的基线分布不均衡，万古霉素组MRSA菌血症和接受机械通气治疗的患者比例较高

A:重症感染领域研究不同于一般的随机对照临床试验，存在其自身的研究设计及执行难度。由于重症感染早期需要经验性治疗，按照传统“先确诊，再随机”的方式，将会错失最正确治疗时机从而影响患者生存，故ZEPHyR研究采用临床诊断而非微生物诊断为入组条件，在此根底上随机分组，再行考察基线时患者的呼吸道或痰标本培养需呈MRSA阳性〔即符合微生物诊断〕，因而研究者并不能控制两组患者的基线特征，如两组菌血症和接受机械通气治疗的患者比例组间均衡性欠佳〔尽管组间差异没有统计学意义〕。经基线校正后，统计学结论未发生改变，说明研究所的结论是可信的。;Q:Zephyr研究存在数据缺失

A:ZEPHyR研究历时长达近6年，涉及156个中心致使得ZEPHyR研究存在数据缺失。数据缺失在在临床研究中难以防止。针对缺失的数据，该研究中采用多重填补法对缺失数据进行了填补，并进行了敏感性分析，一定程度上弥补了总体数据的缺乏。;ZEPHyR研究是首次在前瞻性研究中头对头比较了利奈唑胺和剂量优化的万古霉素治疗院内获得性MRSA肺炎的临床疗效，弥补了这方面的数据空白，其开创性的研究价值弥补了其在数据方面的缺乏。

总体来说，Zephyr研究的设计是严谨可信的。当然同时也存在缺陷。没有一个研究是完美无缺的。但是不能因为存在一定的局限性，就全盘否认研究