《全面梳理生物制品》课件.pptVIP

*************************************生产过程质量控制1关键工艺参数监控关键工艺参数(CPP)是影响产品关键质量属性(CQA)的工艺变量，需在生产过程中进行实时监控和控制。上游生产中的关键参数包括温度、pH、溶氧、搅拌速度、气体流量和培养时间等；下游纯化中的关键参数包括柱压、洗脱条件、pH值和电导率等。现代生物制药采用过程分析技术(PAT)和先进的在线监测系统，实现关键参数的实时监测和自动控制，提高工艺稳定性和产品一致性。基于数据的工艺控制策略成为行业发展趋势。2中间品检测在生产关键节点对中间品进行检测，可及时发现工艺偏差并采取纠正措施。常见的中间品检测包括上游生产中的活细胞率、细胞密度、代谢物分析和产物浓度测定；下游纯化中的纯度检测、内毒素测定和生物活性评价等。中间品检测结果是工艺一致性和产品质量的早期指标，也是工艺放行的重要依据。建立合理的中间品控制策略有助于降低生产风险和提高成品质量。3工艺验证工艺验证是通过系统研究，确立工艺稳定性和产品一致性的科学依据。包括安装确认(IQ)、运行确认(OQ)和性能确认(PQ)三个阶段。生物制品通常采用连续三批或更多批次的全过程验证，评价工艺重现性和产品质量一致性。工艺验证需结合风险评估，重点关注高风险和高变异性的工艺步骤。验证数据是注册申报的重要支持材料，也是持续工艺改进的基础。现代工艺验证正向持续验证和生命周期管理方向发展。成品质量控制（1）1理化特性检测理化特性检测用于表征生物制品的基本物理化学性质，包括蛋白含量、pH值、渗透压、可见异物、不溶性微粒等常规指标，以及针对特定产品的特征性指标如粘度、颜色和澄明度等。这些检测确保产品符合基本的质量要求，是批次放行的必要条件。2纯度检测纯度检测用于评价产品中目标蛋白的含量和各类杂质的水平。常用的方法包括高效液相色谱(HPLC)、毛细管电泳(CE)、等电聚焦(IEF)和SDS等。纯度检测需评价多种杂质，如聚集体、截短体、氧化产物、宿主细胞蛋白和DNA等。现代分析通常结合多种正交方法，获得全面的纯度信息。3活性检测活性检测是评价生物制品功能的关键指标，通常基于产品的作用机制设计。常用的方法包括体外生物学测定（如细胞增殖/抑制、酶活性、受体结合等）、动物模型试验和免疫学分析等。活性检测需建立合适的参比标准品，确保结果的准确性和可比性。近年来，基于结构和物理化学特性的功能表征方法被越来越多地应用于活性评价。成品质量控制（2）安全性检测安全性检测主要评价产品的无菌性、内毒素含量、异常毒性和特定杂质水平等指标。无菌检查和内毒素检测是所有注射用生物制品的必要项目；异常毒性检查用于评价产品的整体安全性；特定杂质如残留宿主细胞蛋白、DNA和工艺试剂等也需要严格控制。对于血液制品和疫苗等特殊产品，还需考虑病毒安全性和免疫原性等更多安全性指标。稳定性检测稳定性检测用于评价生物制品在不同条件和时间下的质量变化，确定合适的储存条件和有效期。根据ICH指南，稳定性研究包括长期试验、加速试验和苛刻试验三类。检测指标通常包括外观、含量、纯度、活性和安全性等多个方面，需定期检测并评估变化趋势。针对冻干产品，还需考虑复溶后的稳定性和使用期限。批次一致性评价批次一致性是生物制品质量控制的核心目标，需通过全面的批次分析和比较研究来评价。一致性评价通常包括多批次产品的理化特性、纯度谱、生物活性和安全性比较，以及与参比制剂（如已上市产品或临床试验用药）的比较。批次间的微小差异需通过科学研究证明其对产品质量和临床效果无显著影响。生物制品质量标准中国药典是我国药品质量标准的法定依据，其中生物制品标准收载于三部。药典标准规定了各类生物制品的质量要求、检验方法和储存条件等内容，是产品研发和质量控制的基础。随着技术进步，中国药典不断更新完善，采用更先进的分析方法和更科学的质量控制策略，提高生物制品的质量标准。欧洲药典(Ph.Eur)是欧洲最权威的药品标准，其生物制品通则和各论提供了全面的质量要求和检测方法。欧洲药典特别重视生物学检测方法的标准化和标准品的建立，对生物制品的纯度、活性和安全性提出了严格要求。欧洲药典标准被全球多个国家和地区采用或参考，具有广泛的国际影响力。美国药典(USP)是美国药品标准的法定依据，包含了多种生物制品的质量标准。USP注重方法验证和系统适用性，提供了详细的操作规程和计算方法。此外，美国FDA也发布了多种生物制品相关的技术指南，与USP共同构成美国生物制品的质量控制体系。近年来，USP加强了生物类似药和细胞治疗产品等新兴领域的标准建设。生物制品监管概述监管机构国家药品监督管理局(NM