左西孟旦分子作用机制及专家共识译文 .pdf

2012年左西孟旦分子作用机制

及专家共识译文(1)

左西孟旦：分子机制和临床意义

左西孟旦作用机制专家共识

摘要

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左西孟旦发挥Ca-增敏效应的分子学背景

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与其与心肌肌丝内Ca-感受器肌钙蛋白C分子

间的特殊交互作用有关。多年来，已积累了重要

的临床前和临床证据，发现左西孟旦及其长寿命

代谢产物OR-1896可产生多种有益的多效性作

用。首先，激活平滑肌细胞膜上的ATP-敏感性

K+通道似乎是一个强有力的血管舒张机制。其

次，激活线粒体内的ATP-敏感性敏感性K+通

道则有可能使细胞作用范围扩大至线粒体ATP

生成调节，与心脏保护效应的药理学机制有关。

最后，现已明确，左西孟旦可产生亚型-选择性

磷酸二酯酶抑制效应。在解释左西孟旦复杂的药

理学机制之时，要求在现有证据框架内认真分析

所有可能的药理学交互作用。这些数据表明，左

西孟旦的心血管效应绝不仅仅是孤立的药物-受

体交互作用，与其它类型正性肌力-血管扩张药

物相比，还涉及其独有的有利的能量和神经激素

改变。

1.引言

心肌细肌丝内的肌钙蛋白是心肌收缩过程

调节的核心。作为3种肌钙蛋白亚单位中的一

种，心肌肌钙蛋白C（CardiactroponinC，

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cTNC）发挥着Ca-操控分子开关的作用，在心

脏收缩期和舒张期内打开和关闭心肌力量生成。

因此，收缩期收缩和舒张期舒张的动力学和范围

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都是由cTnC的Ca-结合特征协调的。例如，β-

肾上腺素能–cAMP-蛋白激酶A信号通路激活

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后，细胞内Ca瞬态幅度升高，进而通过增加

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cTnC的Ca饱合作用增加力量产生。这一心肌

力量增强模式可显著增加心肌耗氧量，从而限制

了β-肾上腺素能信号传导通路在心脏病药物治

疗中的利用。因此，过去数年间，围绕着心肌正

性肌力与心肌氧消耗间看似密切的联系展开了

强烈的药理学研究攻势[1,2]，希望通过精准调节

细肌丝的Ca2+-应答性（例如，通过Ca2+-增敏

剂，直接肌球蛋白活化剂）[1]和/或细胞内Ca2+-

周期性变化（例如，肌浆网Ca2+-泵（SERCA）

基因转移）[2]，而以临床所需的方式提高心肌收

缩力。

左西孟旦（（−）{[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-

氧代-3-哒嗪基)苯基]-肼叉}丙二腈对映体），作

为一种具有血管舒张特性的肌丝Ca2+-增敏剂

正性肌力药物，早在10多年前即被推出用于治

疗急性心力衰竭。随后几年间积累的左西孟旦数

据基础已超出了临床上常规使用的所有其它正

性肌力药物。早期临床试验观察到失代偿性心力

衰竭（LIDO）或心力衰竭合并急性心肌梗死

（RUSSLAN）患者的短期结局改善[3,4]，由此

所带来的最初的乐观情绪，已被大型临床试验

SURVIVE和REVIVE的结果所冲淡，后者发现

其对长期结局有较为不利的影响[5]。然而，就左

西孟旦在急性心力衰竭治疗中的有效性而言，最

新meta-分析[6–8]让我们看到了令人鼓舞的前

景。

左西孟旦的作用机制复杂，涉及：1）一种

活性长寿命代谢产物OR-1896（（−）enantiomer

ofN-[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯

基]乙酰胺对映体）、和2）可与心血管系统内超

过1种分子靶点发生交互作用（表1，图1）。

这一治疗效应的多重性可简化为左西孟旦的有

利或不利特征。因此，在患者选择、治疗时机、

给药方案和联合治疗背景下评价左西孟旦诱发

的心血管效应时，应考虑到所有交互作用、仔细

权衡其相对意义[9]。

本文是在左西孟旦临床显著作用专家共识

基础上完成的，意在作为左西孟旦在现有急性心

力衰竭治疗药物中定位的参考。为此，本文对左

西孟旦作用机制及其直