醛固酮受体拮抗剂在心衰中的治疗作用.ppt

高血压大鼠：心肌胶原形态特征及分布。图中，呈亮红色折光的为I型胶原，呈绿色折光的为III型胶原，胶原组织在心肌间质呈条索状分布第30页，共82页，星期日，2025年，2月5日心肌胶原形态特征及分布图中红色结构为胶原成分。左图：高血压大鼠；右图：RNA干扰后第31页，共82页，星期日，2025年，2月5日二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。第32页，共82页，星期日，2025年，2月5日交感神经活性对心力衰竭的不良影响第33页，共82页，星期日，2025年，2月5日三、醛固酮逃逸现象及其发生机制随着ACEI及ARB在高血压、CHF等心血管疾病中的广泛使用，人们发现服用该类药物后，血浆醛固酮水平可以暂时下降。但如果长期使用3个月以上，即使是最大剂量的ACEI或ARB完全地抑制了RAAS，也不能有效、足够地抑制血浆醛固酮水平，这种现象就是ACEI或ARB所伴发的醛固酮逃逸现象。第34页，共82页，星期日，2025年，2月5日醛固酮逃逸是指：三、醛固酮逃逸现象及其发生机制①醛固酮不能正常地发挥对靶器官的生理效应；②用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的强烈刺激剂）后，醛固酮却不能相应地被抑制。第35页，共82页，星期日，2025年，2月5日三、醛固酮逃逸现象及其发生机制醛固酮逃逸现象的发生机制：①替代途径可以产生AngⅡ，进而刺激醛固酮的生成。人体中存在的许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶、胃促胰酶(chymase)，可以直接从血管紧张素原或从AngⅠ生成AngⅡ，而ACEI不能抑制这些蛋白水解酶。第36页，共82页，星期日，2025年，2月5日三、醛固酮逃逸现象及其发生机制②替代途径可以生成醛固酮。醛固酮的合成不仅受AngⅡ调节，而且受许多其他因素控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促肾上腺皮质激素（ACTH）及血钾升高，已经证实受ACTH调节的皮质醇水平在CHF时升高；其他微弱刺激剂如内皮素、儿茶酚胺、加压素（AVP）及前列腺素等在CHF时也会增加；高脂血症及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以刺激醛固酮的合成。第37页，共82页，星期日，2025年，2月5日三、醛固酮逃逸现象及其发生机制血浆醛固酮水平的升高是导致CHF的重要病理生理机制之一，而服用ACEI和ARB治疗CHF所伴随的醛固酮逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用。第38页，共82页，星期日，2025年，2月5日三、醛固酮逃逸现象及其发生机制近年来主张对CHF患者在给予ACEI或ARB治疗的同时，要服用醛固酮受体拮抗剂—螺内脂，以在RAAS终末阶段阻止醛固酮的作用，这一观点已经引起了高度重视。第39页，共82页，星期日，2025年，2月5日四、螺内酯的药理作用及药代动力学（一）药理作用螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，可与醛固酮竞争靶细胞内的醛固酮受体。靶细胞有：心肌细胞、血管平滑肌细胞、肾小球远曲小管和集合管上皮细胞等。第40页，共82页，星期日，2025年，2月5日四、药理作用及药代动力学该药与细胞内的受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其作用。第41页，共82页，星期日，2025年，2月5日四、药理作用及药代动力学①水钠潴留，增加心脏负荷；②诱导心肌重塑、血管重塑；③低钾、低镁诱发心律失常及冠脉痉挛；④增加了交感神经张力，阻止心肌细胞对NE的再摄取，增加儿茶酚胺对心肌的毒性。醛固酮对CHF的有害作用第42页，共82页，星期日，2025年，2月5日四、药理作用及药代动力学因此，使用醛固酮受体拮抗剂---螺内酯，可以拮抗醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。第43页，共82页，星期日，2025年，2月5日四、螺内酯的药理作用及药代动力学1、排钠、保钾的利尿作用螺内酯与醛固酮受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成干扰受醛固酮调节的K＋、Na＋交换过程减少Na＋、Cl－、水的重吸收，减弱K＋的分泌具有保钾、排钠的利尿作用，能够减轻心脏负担，改善心功能第44页，共82页，星期日，2025年，2月5日1作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固酮水平升高时，利尿作用才显著2该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱，这可能与钠在尿中的丢失，使近曲小管对钠的重吸收增加所致3利尿使血容量减少，刺激醛固酮分泌，可对抗其利尿作用4作用弱，起效慢，维持久，是排钠效能最低的利