乙肝病毒医学知识讲座培训.ppt

;;自然性免疫是最初的抗感染应答，始于病毒激活肝内的吞噬细胞。如局部炎症不能清除病毒，炎症进入血流，激活众多的炎性细胞，由肝脏的趋化因子征召进入肝脏。进而肝细胞、DC、Kupffer细胞上调受体的表达，自分泌1型干扰素（IFNα/β)、前炎症细胞因子（主要是TNF-α和IL-6)和抗病毒肽。肝细胞还产生血清甘露糖结合的植物凝血素，能识别病原糖基的基序，经调理作用清除病原；产生补体蛋白；肝细胞还参与Kupffer细胞共同产生IL-6、TNF-α和GM-CSF，从而参与激活自然性免疫。

一线的自然免疫性防护是感染肝细胞自身，感染的最早期即能迅速产生IFNα/β诱导抗病毒蛋白，从而直接干扰病毒复制。IFNα/β还征召巨噬细胞分泌细胞因子；征召NK细胞入肝成为pit细胞。

二线的自然免疫性防护是NKT细胞，能迅速产生大量IL-4和IFNα而抑制病毒复制。;Pit细胞：隐窝细胞，其胞浆内含致密大颗粒，又称斑点细胞，表达CD56+。Pit细胞有高水平的自然细胞毒活性，与NK细胞有相同的细胞毒机制，在肝内的微环境中pit细胞大幅度增强NK的细胞毒活性。;;HBV的致病机制（免疫病理损伤）;;2、CTL表达的FasL，通过Fas/FasL途径，与靶细胞表面的Fas结合，诱导细胞凋亡;;;体液免疫及其介导的免疫损伤;自身免疫反应的免疫损伤;乙肝病毒清除的过程;近年研究表明,机体感染HBV后,清除病毒的机制主要是溶细胞机制,主要通过CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的细胞毒效应清除病毒;非溶细胞性机制,主要由T细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DC）等分泌各种细胞因子介导。;HBV感染;;乙肝病毒在其被清除过程中所涉及的免疫细胞;溶细胞性清除机制;溶细胞性途径涉及的免疫分子;非溶细胞性清除机制;目前国内有一项研究深入的阐述的在非溶细胞性途径中各种免疫分子的作用，结果如下：;(一)干扰素(IFN)

IFN是介导非溶细胞性清除HBV的重要细胞因子。通过连接到特殊表面受体,IFN可激活各种IFN诱导的多种抗病毒蛋白、成分蛋白酶、类泛素蛋白等基因表达,通过促进某些基因片段表达抑制HBV复制,目前已有部分基因被证实。IFN作用的信号通路包括JAK-STAT、NFJB、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-激酶)、丝裂原蛋白激酶(MAP)等。其中,作用于HBV最重要的通路是JAK-STAT信号传导通路。IFN与其受体作用可激活双面联结酪氨酸激酶(JAK),激活的受体-激酶复合物吸引信号转导分子和转录激活因子(STAT),使STAT磷酸化为二聚体,使游离的IFN活化基因结合因子(ISGF)磷酸化。STAT-ISGF复合体进入细胞核与IFN刺激反应元件(ISRE)结合,刺激抗病毒蛋白基因转录,合成抗病毒蛋白。研究表明,IFN可通过抑制蛋白合成、病毒RNA产物转运等各种机制抑制病毒复制。;1.影响病毒核壳;(二)肿瘤坏死因子(TNF)

TNF依赖于NF-JB的激活,并非直接靶细胞,通过破坏细胞质病毒核衣壳的形成或使其稳定性下降而抑制HBVDNA的复制。Robyn等描述了TNF以非细胞裂解方式抑制HBV复制的新抗病毒机制。TNF激活NF-JB后,HBV核衣壳迅速失去稳定性。TNF的活性使病毒颗粒的分泌迅速降低,在体内可减慢肝脏HBV感染的早期进程,甚至TNF介导的细胞质核衣壳的裂解可导致cccDNA水平下降,这一过程可能通过阻止核衣壳形成来实现。cccDNA池的维持被认为是受染肝细胞中HBV持续存在的重要因素。TNF使核衣壳失去稳定性的作用只需核心蛋白的存在而不需其他HBV基因。TNF可裂解所有类型核衣壳,包括空核衣壳。一些宿主蛋白在HBV核衣壳装配中起重要作用,例如热休克蛋白和热休克相关蛋白与HBV核衣壳有关。因此,TNF可能作用于调节病毒核衣壳装配的热休克蛋白和宿主细胞蛋白,从而导致装配失败。;;非特异性免疫细胞(NK、NK-T细胞)分泌IFN-C和IFN-A/B,在HBV感染早期发挥非溶细胞性抗病毒作用清除HBV。肝细胞并非仅仅是HBV感染后被攻击的被动靶细胞,极有可能是一种直接清除HBV的积极主动免疫效应细胞,在一定条件下可通过非溶细胞性机制直接清除HBV。这一机制的效应通路是产生效应细胞因子,如IFN、TNF、IL等,并主要通过抑制病毒前基因组核衣壳的形成、破坏RNA稳定