氧化应激在动脉粥样硬化发病中的作用课件.pptVIP

*************************************多酚类化合物绿茶多酚主要成分为儿茶素类化合物，特别是表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)，具有强大的抗氧化、抗炎和调节脂质代谢作用葡萄籽提取物富含原花青素，抗氧化能力强于维生素C和E，可改善内皮功能，降低炎症水平，动物实验显示可减轻动脉粥样硬化姜黄素姜黄中的活性成分，具有多靶点抗氧化和抗炎作用，通过激活Nrf2和抑制NF-κB通路发挥保护作用多酚类化合物是一类广泛存在于植物中的次级代谢产物，包括黄酮类、酚酸类、儿茶素类、花青素类等。这些物质不仅具有直接清除ROS的能力，还可通过调节抗氧化酶表达、激活Nrf2通路、抑制炎症信号等多种机制发挥间接抗氧化作用。多酚类化合物作为潜在的心血管保护剂，其临床应用前景引起广泛关注。抗氧化酶模拟物类型代表物质特点研究进展SOD模拟物锰卟啉(如M40403)、锰环胺(如tempol)、水溶性富勒烯催化超氧歧化，分子量小，易透过生物膜多种模型显示心血管保护作用，部分进入临床试验CAT模拟物四丁基锰卟啉、含硒化合物催化H?O?分解，可与SOD模拟物协同作用体外和动物实验有效，临床研究有限GPx模拟物有机硒化合物、ebselen催化过氧化物还原，减少脂质过氧化ebselen在脑卒中临床试验中显示安全性多功能模拟物具SOD/CAT双功能的金属复合物同时清除多种ROS，防止SOD产物H?O?积累新兴研究方向，潜力巨大抗氧化酶模拟物是一类模拟天然抗氧化酶催化活性的小分子化合物，具有分子量小、稳定性高、易穿透生物膜等优点。与直接给予抗氧化酶相比，模拟物不易引起免疫反应，且可持续催化清除ROS，效率高。抗氧化酶模拟物在多种动物模型中显示出良好的心血管保护作用，是抗氧化治疗的前沿研究方向。靶向线粒体的抗氧化剂靶向策略线粒体是ROS的主要来源，也是氧化损伤的重要靶点，靶向线粒体的抗氧化剂通过以下策略实现靶向递送：利用三苯基膦(TPP?)等亲脂性阳离子，依靠线粒体膜电位驱动富集于线粒体利用肽转导序列，如SS肽类，特异性结合线粒体内膜利用靶向线粒体的纳米载体，如靶向线粒体的脂质体代表性药物MitoQ：将辅酶Q10与TPP?连接形成的靶向线粒体抗氧化剂，已完成多项临床试验SS-31(Bendavia)：线粒体靶向四肽，可减少线粒体ROS产生，改善ATP合成，正在进行临床试验SkQ1：基于塑醌的线粒体靶向抗氧化剂，抗氧化能力强，已用于某些疾病治疗MitoTEMPO：靶向线粒体的超氧清除剂，在多种疾病模型中显示保护作用线粒体靶向抗氧化策略具有多重优势：一是提高抗氧化剂在ROS主要产生部位的浓度，增强清除效率；二是避免抗氧化剂对细胞其他部位的干扰，尤其是对细胞信号通路的影响；三是减少抗氧化剂的降解和代谢，延长作用时间。线粒体靶向抗氧化剂在多种疾病模型中显示出优于传统抗氧化剂的保护作用，是抗氧化治疗的重要发展方向。NADPH氧化酶抑制剂非特异性NOX抑制剂Apocynin：阻止NOX复合物组装，同时具有抗炎作用，在多种心血管疾病模型中显示保护作用，但特异性有限亚型特异性NOX抑制剂GKT137831：特异性抑制NOX1和NOX4，已完成多项临床试验，在糖尿病肾病等疾病中显示一定治疗效果肽类NOX抑制剂gp91ds-tat：特异性阻断NOX2复合物组装的肽，在多种心血管疾病模型中显示保护作用，但临床应用受限天然产物NOX抑制剂黄酮类、姜黄素等多种天然产物具有NOX抑制活性，机制多样，副作用较小，有望开发为新型NOX抑制剂NADPH氧化酶是血管壁ROS的主要来源之一，在动脉粥样硬化发病中发挥重要作用。针对NADPH氧化酶的特异性抑制剂可在源头上减少ROS产生，避免全身性抗氧化治疗的局限性。随着对NOX家族各亚型结构和功能认识的深入，更加特异、高效的NOX抑制剂不断涌现，为动脉粥样硬化的精准治疗提供了新思路。Nrf2激活剂Nrf2-Keap1信号通路Nrf2(核因子E2相关因子2)是调控抗氧化基因表达的关键转录因子，正常情况下被Keap1结合在胞浆并促进其降解Nrf2激活机制激活物与Keap1中巯基结合，引起构象变化，使Nrf2稳定化并转位至核内，激活ARE介导的抗氧化基因转录主要Nrf2激活剂硫代巯基酮类(如磺达肝癸钠)、异硫氰酸酯类(如萝卜硫素)、多酚类(如姜黄素)等天然和合成化合物在动脉粥样硬化中的应用Nrf2激活可增强多种抗氧化酶表达，改善内皮功能，抑制炎症反应，减轻动脉粥样硬化斑块Nrf2是细胞抵抗氧化应激的主要调控因子，通过结合抗氧化反应元件(ARE)调控S