《肿瘤调控网络》课件.pptVIP

肿瘤调控网络复杂的细胞信号网络调控肿瘤发生发展多层次调控机制决定肿瘤命运

目录肿瘤基础知识基因调控网络表观遗传调控信号通路免疫微环境多组学研究方法

第一部分：肿瘤基础知识肿瘤定义细胞异常增殖形成的新生物发生机制多基因突变积累导致细胞恶性转化生物学特性

什么是肿瘤？定义细胞异常增殖形成的新生组织起源于单个突变细胞的克隆性扩增良性vs恶性良性：局部生长，有包膜，不转移恶性：侵袭性生长，可远处转移全球统计每年新发1900万例

肿瘤的特征持续增殖信号生长因子受体异常激活逃避生长抑制抑癌基因功能丧失抵抗细胞死亡凋亡通路受阻无限复制潜能

肿瘤的特征（续）诱导血管生成分泌VEGF促进新生血管形成激活侵袭和转移上皮-间质转化促进细胞迁移基因组不稳定性DNA修复系统功能障碍肿瘤促进性炎症

肿瘤发生的多阶段过程启动致癌物引起DNA损伤关键基因突变促进促癌因子刺激细胞增殖突变细胞克隆性扩增进展获得侵袭和转移能力抵抗免疫系统监视

肿瘤异质性1分子水平异质性不同基因突变谱和表达谱细胞水平异质性不同功能的肿瘤细胞亚群组织水平异质性肿瘤区域间微环境差异

第二部分：基因调控网络核心概念基因表达的时空精确调控调控元件转录因子、染色质状态、非编码RNA肿瘤相关异常关键调控节点突变或表达改变

基因调控网络概述定义基因表达时空调控的分子互作网络重要性决定细胞命运和生物学行为组成部分转录因子、DNA调控元件、表观调节

转录因子定义和功能序列特异性结合DNA的蛋白质促进或抑制基因转录肿瘤相关转录因子p53：基因组稳定性维持MYC：细胞周期和代谢调控NF-κB：炎症和细胞存活结合位点增强子、启动子区域通过ChIP-seq鉴定全基因组结合谱

启动子和增强子启动子位于转录起始位点附近的DNA序列增强子远距离调控元件，可增强转录活性染色质环化远距离DNA元件通过折叠相互接触肿瘤中的异常增强子劫持激活原癌基因表达

非编码RNA调控microRNA小分子RNA抑制靶基因表达长链非编码RNA调控染色质结构和基因表达环状RNA作为miRNA海绵调控基因表达

肿瘤抑制基因网络p53网络基因组守护者RB网络细胞周期关键制动器PTEN网络PI3K通路负调控因子

原癌基因网络MYC：转录因子，调控细胞生长和代谢RAS：小G蛋白，激活下游MAPK通路PI3K：脂激酶，促进AKT/mTOR信号传导

第三部分：表观遗传调控3主要机制DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑70%可逆性表观修饰可被酶促反应逆转100+表观修饰酶写入、擦除和阅读表观密码

表观遗传学概述定义不改变DNA序列的基因表达调控机制主要机制DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑在肿瘤中的重要性可逆性使其成为理想治疗靶点

DNA甲基化机制甲基转移酶催化胞嘧啶加甲基主要发生在CpG位点异常甲基化模式全基因组低甲基化CpG岛高甲基化与基因表达关系启动子甲基化抑制基因表达抑癌基因往往被异常甲基化沉默

组蛋白修饰乙酰化松弛染色质，促进基因激活甲基化根据位点不同可激活或抑制基因泛素化影响组蛋白稳定性和染色质结构磷酸化参与DNA损伤修复和染色质凝缩

染色质重塑SWI/SNF复合物ATP依赖性染色质重塑在20%肿瘤中发生突变PRC复合物介导H3K27甲基化抑制发育基因表达肿瘤中的异常重塑复合物组分频繁突变导致转录谱广泛改变

表观遗传调控与基因表达开放性染色质通过ATAC-seq检测可及区域组蛋白标记H3K4me3：活跃启动子3D基因组远距离调控元件相互作用

第四部分：信号通路信号接收膜受体识别配体信号传导级联蛋白磷酸化信号响应调控基因表达和细胞行为反馈调节精确控制信号强度与持续时间

信号通路概述定义从细胞膜到核的信号传递链组成部分受体、转导蛋白、效应分子在肿瘤中的异常关键节点突变导致信号持续激活

MAPK信号通路受体酪氨酸激酶识别生长因子RAS小G蛋白，GTP结合后激活RAF-MEK-ERK级联磷酸化4转录因子调控细胞增殖基因

PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K脂激酶，生成PIP3AKT丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR调控蛋白合成和细胞生长

Wnt信号通路经典途径β-catenin依赖调控细胞增殖和干性在结直肠癌中常激活非经典途径PCP途径：细胞极性Ca2+途径：细胞黏附潜在治疗靶点Porcupine抑制剂β-catenin/TCF拮抗剂抗Frizzled抗体

Notch信号通路配体-受体结合膜结合配体与膜受体接触激活蛋白酶切割γ-分泌酶释放Notch胞内结构域核内转录激活结合CSL转录因子调控干细胞维持肿瘤干细胞自我更新

Hedgehog信号通路1Hedgehog配体Sonic,Indian,Desert三种亚型PTCH受体无配体时抑制SMOSMO受体通路关键激活因子4GLI转录因子调控靶基因表达

TGF-β信号通路抑制增殖促进EMT免疫抑制血