细胞凋亡的分子调控.pptVIP

①FasL與Fas結合後，誘導Fas形成能傳導信號的活性形式三聚體；②Fas形成活性三聚體後，Fas的胞內區DD結構域可與接頭蛋白FADD（Fasassociateddeathdomainprotein）偶聯，然後再通過FADD的死亡效應結構域（deatheffecterdomain,DED）與pro-caspase-8偶聯（圖13-4）；③傳遞信號使相關的蛋白激酶活化，隨後發生多種底物的酪氨酸殘基磷酸化，活化的蛋白質使信號逐級傳遞，胞內Ca2+濃度升高；④啟動caspase級聯反應，水解DNA，最終導致細胞內DNA斷裂和細胞凋亡。（六）p53誘導凋亡清除損傷的細胞p53蛋白為393個氨基酸殘基的蛋白，分為N端區、C端區和中心區，分子量為53kDa。人類p53基因定位於17p13.1，是一種多功能基因，由11個外顯子構成，轉錄2.5Kb的mRNA。p53蛋白能在G1期監視DNA的完整性，阻滯細胞週期。如細胞DNA有損傷，則抑制細胞增殖，直到DNA修復完成；如受損DNA不能修復，則誘導細胞進入凋亡程式（見第19章）。p53作為一種轉錄因數，是Bax的正調節因數，Bcl-2的負調節因數。當細胞受到射線照射後，p53可迅速上調Bax的表達，從而促進細胞凋亡。（七）凋亡誘導因數啟動不依賴於caspase的凋亡凋亡誘導因數（apoptosis-inducingfactor,AIF）是一類存在於線粒體內外膜間隙的保守的黃素蛋白。當細胞受到凋亡的刺激時，線粒體膜通透性改變，AIF從線粒體轉位到核內，與線粒體蛋白質endonucleaseG（EndoG）一起引起細胞染色體的凝聚和DNA大的片段化（平均50kb）。AIF引起的細胞凋亡不依賴於caspase的活性。（八）c-Myc蛋白與Max結合參與了細胞凋亡c-Myc為分子量62kDa的蛋白質，編碼基因c-Myc定位於人第8號染色體。c-Myc位於細胞核內，具有轉錄因數活性，一方面能啟動控制細胞增殖的基因，另一方面也能啟動促進細胞凋亡的基因表達，故具有促進細胞增殖和凋亡的雙重效應。c-Myc與Bcl-2之間存在相互作用。Bcl-2能抑制c-Myc所致細胞凋亡，但不影響其促有絲分裂作用，即當生長因數存在、Bcl-2表達時，c-Myc促進細胞增殖，反之則細胞凋亡。c-Myc蛋白的作用機制與另一種轉錄因數Max形成異源二聚體有關。Myc與Max的結合受到Mad/Mnt蛋白的競爭性抑制，Mad/Mnt與Max形成複合物，Myc的功能被抑制，細胞增殖分化；在Mad/Mnt不足時，更多的形成Myc-Max複合物，從而誘導細胞凋亡（圖13-5）。二、一些蛋白酶和分子可以抑制細胞凋亡細胞的增殖和凋亡總是處於動態平衡中，使細胞的總數基本穩定。有促進凋亡的蛋白因數，就一定會有抑制凋亡的蛋白因數。如Bc1-2、Ced-9、IAPs、survivin等可以抑制細胞凋亡的發生。（一）Bcl-2家族具有抑制細胞凋亡和促細胞凋亡的雙重作用Bcl-2蛋白可抑制細胞凋亡，參與細胞增殖與凋亡動態平衡的調控。其編碼基因Bcl-2是迄今研究得最深入、最廣泛的凋亡調控基因之一。Bcl-2蛋白家族的功能Bcl-2家族抗凋亡蛋白具有下列作用：①抑制線粒體通透性轉變孔開放，減少CytC和凋亡誘導因數（AIF）的釋放；②結合和滅活Apaf-1，阻斷其對caspase-9活化；③特異的結合CytC，阻止其誘導細胞凋亡。（二）細胞凋亡抑制因數超家族可抑制細胞凋亡細胞凋亡抑制因數（inhibitorofapoptosis,IAP）超家族的成員較多，如c-IAP1、c-IAP2、XIAP、NIAP和Survivin等，新的成員仍在不斷被發現。IAP的功能和作用方式在Fas/caspase-8誘導的死亡受體途徑中，IAP蛋白通過BIR結構域直接與caspase的IBM結合，抑制caspase3/7/9的催化活性，阻斷細胞凋亡進程。線上粒體途徑中，IAP通過三種方式抑制凋亡：①直接與pro-caspase-9結合，干擾加工過程。②IAP的CARD區與Apaf-1競爭性結合，阻斷caspase活化。③直接抑制活化的caspase。三、一些細胞因數也參與了細胞凋亡細胞因數（cytokine）是由各種免疫細胞和其他系統細胞合成和分泌的小分子多肽類因數，它們調節機體的免疫功能，參與免疫細胞的增殖、分化和行使功能。細胞因數主要包括白細胞介素（interleukin,IL）、干擾素（interferon,IFN）、集落刺激因數（colonystimulatingfactor,CSF）、腫瘤壞死因數（tumor