药物冷冻干燥技术的应用和其影响因素.ppt

内容提要冷冻干燥技术的历史，概念冷冻干燥技术在药物制剂中的作用影响冻干制剂质量的因素结论及其发展方向

冷冻干燥技术的历史1911年，随着真空泵和制冷剂的出现，有人将其两者结合，用于生物脱水，初次提出了冷冻干燥技术的概念。1919年，Shackell试验用此法保存细菌、病毒和血清，取得了理想的效果，此法得到实际的了应用，第二次世界大战期间，需要大量的人体血浆和抗生素，开始出现了大型的冻干设备，以解决药品的稳定性及运输问题。从此，冻干技术迅速兴起!!!

冷冻干燥法的定义是什么？冷冻干燥（freezedryinglyophilization）是指先将湿物料冻结到其晶点温度以下，使水分变成固态的冰，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种干燥方法。因为利用升华达到去水的目的，因此又称为升华干燥（sublimation）。

处方因素（主要因素）冷冻干燥过程冻干品复水化过程贮存条件影响冻干制品质量的因素因素

处方组成的影响（主要为冻干保护剂）冻干保护剂种类代表药物糖类单糖（葡萄糖），多糖（海藻糖），寡糖糖醇类甘露醇，山梨醇等氨基酸赖氨酸，甘氨酸表面活性剂聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇蛋白质血清白蛋白多种保护剂合用果聚糖或羟乙基淀粉与葡萄糖合用

冻干保护剂：糖类常用的有海藻糖、麦芽糖、乳糖。若在冻干前分别在脂质体的内、外水相中加入，则冻干品复水后药物的保留率较高。二糖单糖二糖寡聚糖以葡萄糖为例，葡萄糖在脂质体冻干中是一种较好的保护剂，但若单独使用，冻干产品的药物渗漏往往比较严重。单糖单用时会引起一定程度的脂质体聚集和融合。所以一般都会选择与其他保护剂合用。寡聚糖以下为常见的糖类代表保护剂:

冻干保护剂：醇类研究表明：山梨醇对脂质体的冻干保护作用，但比二糖差，冻干品均有明显的聚集现象。所以单独用时，需谨慎。研究表明：甘露醇为保护剂时，冻干效果较好，且甘露醇用量越大，冻干后的再分散性越好；而合用甘氨酸可有效缩短冻干时间，制剂的外观和重分散性能均保持完好。甘露醇山梨醇

PVPPVP是一种多聚体,它对生物体或生物大分子具有非特异性保护作用;同时它也是一种非渗透性保护剂,在细胞冻干保存中常与糖类一起,主要通过与糖类间的氢键作用和改变糖类的玻璃化温度发挥作用,不同浓度和不同分子量的PVP的作用不一样。聚乙烯醇PVA聚乙烯吡咯酮PVA是在冻干中常用的一种稳定剂。它可以使纳米粒子的粒径和多分散系数在冻干前后不发生变化。PVA的分子碎片可以与纳米粒子表面结合，且在多次洗涤中也很难脱落，而这些包裹在粒子表面的聚合物层既可以稳定纳米粒，又可以提高后者在冷冻过程中的稳定性。冻干保护剂：表面活性剂类

氨基酸做保护剂对冻干技术的影响非糖物质做保护剂氨基酸可以作为冻干制剂的保护剂。与海藻糖相似，使用后能阻止脂质体聚集和药物的渗漏。最重要的是：以非糖类物质作为冻干保护剂，将为糖尿病患者使用此类制剂提供可能。常用的氨基酸类蛋白质保护剂有脯氨酸、色氨酸、谷氨酸钠、精氨酸、肌氨酸、苯丙氨酸等。氨基酸

冷冻干燥过程的影响预冻时间干燥条件冻结方法和速率

冷冻干燥过程的影响预冻时间干燥条件冻结方法和速率预冻时间对脂质体稳定性的影响与预冻温度有关。在－20～0℃间预冻时，药物渗漏随预冻时间的延长而增加，但在－45℃预冻时，药物的渗漏几乎不随时间而改变。初步干燥过程中的温度和压力对复水后脂质体的粒径分布和药物保留率有较大影响。冻干条件不同，所得冻干品的含水量、密度、总表面积及物理形态等性质也不同。不同冻结方法产生不同效果。预冻温度低，冰核形成快，冰晶小，比表面积大，聚集减少。反之，较高预冻温度下，较长的冻结过程，冰晶生长变大，容易聚集。

脂质体的性质膜材组成脂质体荷电性质脂质体粒径

影响冻干制剂的因素冻干品复水化过程冻干品复水化时，大量的水透过脂质双层，可引起药物的渗漏。冻干脂质体复水化时，振动或搅拌的强度、溶媒种类等也可影响水化脂质体的粒径及药物保留率通过优化复水化条件可改善水化脂质体的粒径和包封率。贮存条件的影响在贮存已冻干样品时，相对湿度是影响其吸湿性和其它理化性质的重要因素。当相对湿度较低时，已冻干样品的稳定性会较好。贮存温度对已冻干样品的稳定性也有重要影响。

部分参考文献[1]陈永法,龚明涛,张钧寿等.紫杉醇冻干纳米乳的制备及理化性质[J].中国天然药物,2005,3(4):235-237.[2]VncourtV,NguyenL,ChaumeilJC,etal.Freeze-d