PQ认证项目优先基本用药.ppt

PQ认证工程：优先根本用药有关结核病药物的质量、GMP及生物等效性的培训中国嘉兴2007年11月5日－9日

质量评价和医药产品可交替性的培训研讨会BE试验的统计要求主讲人:Drs.J.Welink高级药代动力学家荷兰医药审评部WHO参谋E-mail:

生物等效性生物等效性：同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，判断其吸收速度和程度有无显著差异的过程。

生物等效性试验最初的生物等效性评价集中在对等效性的虚假声明的风险限制。生物等效试验的统计分析应证明生物利用度中未必存在临床显著差异。…[WHO的指导原那么?多来源〔仿制〕药品：建立可互换性注册要求的指导原那么?(2005年11月)]

生物等效性试验参照药品试验药品2种医药产品生物等效??

生物等效性试验重要的药代参数AUC：指药物浓度时间曲线下面积??对吸收范围的测量Cmax:用药后观察的所到达的最高血浆药物浓度??对吸收速度的测量tmax:血药浓度到达峰值所需的时间??对吸收速度的测量CmaxTmaxAUC

统计学要求相似物是如何相似的？

统计学要求

统计学要求统计检验应考虑…不正确地成认生物等效的用户〔病人〕风险〔卫生当局主要关心〕把不正确地否认生物等效的生产者〔制药企业〕风险最小化选择：双单侧检验流程置信区间比T/R100(1-2?)?setat5%(90%置信区间)

统计学要求

统计学要求用户风险当宣称两种药品生物等效但它们却不等效的时候的风险被称作“用户风险〞。在统计中，这是第一类误差－当零假设为真但被否认的风险。用户风险设置为5％

统计学要求生产者风险当宣称两种药品没有生物等效但它们却真正等效的时候的风险被称作“生产者风险〞。在统计学中，这属于第二类误差－零假设为不真而被接收的风险

统计学要求有关的风险如果用户风险被拒绝，生产者风险增加。在统计学中，如果你降低第一类误差引起的可接受的风险，第二类误差引起的风险增加。

统计学要求平均生物等效性:一般地说，当几何平均比率的置信区间〔1-2α〕完全回落到80％－125％时，两种药物生物等效。〔定限的调节控制〕

统计学要求一些国际标准国家/地区AUC90%CI标准Cmax90%CI标准加拿大（大部分药物）80–125%无(仅点估算)欧洲（一些药物）80–125%75–133%南非（大部分药物）80–125%75–133%(如果被证实会更宽)日本（一些药品）80–125%一些药物比80－125％宽全球(WHO)80–125%“Cmax的可接受范围可以比AUC的可接受范围宽”

统计学要求

统计学要求最小平方意味来自ANOVA单尾检验中t统计为0.05标准误差

统计学要求生物等效判断限值?20%差异的概念是以BE限〔限值端点〕为根底。如果浓度依赖数据是线性的，BE限在80％－120％之间。对数计算中，BE限是80％－125％。90％置信区间必须完全适合在BE确定限之内，例如80％－125％。

统计学要求可变量：对数转换：针对所有要带动力学浓度的因变量(AUCandCmax)依靠ANOVA〔方差分析〕进行对数转换数据的分析包括药物制剂间、周期间、服药顺序间或者药物滞留间、以及个体因素间的差异参数检验〔常态理论〕

统计学要求模型中差异的来源有药物周期顺序个体〔顺序〕剩余方差这些都说明了物间差异这评估了物内差异

统计学要求90％置信区间的宽度依赖于个体间方差〔WSV〕的数量〔ANOVA-CV〔剩余方差〕〕生物等效试验中对象的数量个体间方差〔WSV〕越大，置信区间〔CI〕越宽如果个体间方差高，更多的个体需要进行统计成效的检验，和个体间方差低时比较。

统计学要求个体间方差〔ANOVACV〕物内差异模糊随机差异处方相互作用的个体分析差异

统计学要统计学要求对数转换的理由：

统计学要求参数检测而不是非参数的理由：申请人：对数转换之后没有进行正态分布！根据对正态进行测验，尽管这些参数不灵敏但是仍然涉及到一个小型试验。通常在AUC和Cmax对数转换之后要进行正态分布应该解释非正态性的理由

案例-受试者数量:24统计分析使用数量:24非参数测试理由：非常态分布计算出的90%CI:AUCinf 0.98–1.23 Cmax 0.99–1.24结论：生物等效！ 案例:测试.统计分析

案例案例：测试。统计分析

案例案例：测试。-受试者数量:24统计分析使用数量:24参数测试!!!!!!!!!!理