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B7同源物3在头颈部鳞状细胞癌中的研究进展

金凯强，成立新

1.宁波大学医学部，浙江宁波315211；2.宁波市医疗中心李惠利医院耳鼻咽喉头颈外科，浙江宁波315046

B7-H3是一种Ⅰ型跨膜蛋白，主要由细胞外结构域、跨膜区及胞质区组成。2免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）GB7-H3细胞外结构域由一个Ig可变样结构域（IgV）和一个Ig恒定样结构域（IgC）组成，其在小鼠和人细胞中均有表达；而4IgB7-H3由两个IgV和两个IgC组成，是人B7-H3的主要存在形式。两种亚型的功能相同，细胞外IgV和IgC重复结构域由人编码B7-H3IgV和IgC的外显子重复引起[1-2]。可溶性B7-H3是一种2Ig样可溶性异构体，缺乏跨膜和细胞质区域，存在于循环系统或血清中；外泌体和其他细胞外囊泡中也存在B7-H3蛋白，由基质金属蛋白酶从细胞膜表面的B7-H3切割或通过内含子的选择性剪接产生[3-5]。

B7-H3受体不同于B7家族其他受体。Hashiguchi等[6]研究发现，小鼠B7-H3和髓细胞样转录物2之间的相互作用可增强CD8T细胞增殖和γ干扰素的生成，这可能是其潜在受体。但Leitner等[7]开展的研究并不支持上述观点。B7-H3还可通过Toll样受体（toll-likereceptor，TLR）依赖性方式刺激核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）的活化，从而增强炎症反应；通过TLR4/NF-κB促进胰腺癌细胞的侵袭和转移[8-9]。B7-H3的特异性受体仍需进一步确认。

B7-H3最早被认为可增强CD4T细胞和CD8T细胞的增殖，诱导γ干扰素的生成。在胃癌和胰腺癌中，B7-H3表达过高与抗肿瘤作用有关，其中高表达患者的肿瘤浸润淋巴细胞较高，术后生存时间延长[14-15]。而与之矛盾的是，B7-H3在多种肿瘤中与侵袭性较强、低浸润性的T淋巴细胞密度和不良预后相关。尽管有研究发现B7-H3在肿瘤中具有共刺激作用，但大部分研究表明，当B7-H3在肿瘤中过表达时会抑制免疫反应，诱发免疫逃避，增强肿瘤进展和侵袭性。

B7-H3信使RNA在正常组织中普遍表达，但蛋白质的表达受到限制，而在恶性肿瘤中却大量表达，这种差异化表达通过转录后调节实现。在多发性骨髓瘤中，长链非编码RNANEAT1通过抑制微RNA（microRNA，miR）-214的释放，上调B7-H3的表达，促进Janus激酶2/信号转导及转录活化因子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）3信号通路，促进巨噬细胞由M1型转变为M2型，从而加速肿瘤进展[16]。在结直肠癌中，剪切因子SRSF3的高表达与B7-H3表达增强和预后不良相关，SRSF3通过直接与其外显子4和（或）6结合，参与B7-H3的剪接过程[17]。

B7-H3翻译后修饰也起至关重要的生物学作用，糖基化可影响蛋白质的溶解度、结构和功能。在三阴性乳腺癌中，岩藻糖基转移酶FUT8可调节B7-H3核心岩藻糖N-聚糖处糖基化，稳定并促进三阴性乳腺癌患者B7-H3高表达[18]。启动子高甲基化使染色质无法被转录因子接近，从而有效地消除转录；在多形性胶质母细胞瘤和间皮瘤中，低甲基化可导致B7-H3过表达[19]。B7-H3还可通过细胞内信号传导途径调节表型。B7-H3通过磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又称Akt）/STAT3信号通路促进膀胱癌细胞的迁移和侵袭[20]。在胰腺癌中，B7-H3通过激活TLR4/NF-κB信号通路，促进白细胞介素-8和血管内皮细胞生长因子的表达，促进肿瘤细胞的转移[9]。此外，B7-H3还参与其他肿瘤相关的生物学过程，如可促进血管生成、增强化学耐药性、促进上皮间质转化并抑制糖酵解等。

Yang等[27]将B7-H3基因转染口腔鳞状细胞癌后发现，T细胞增殖和细胞毒性T细胞活性均显著增强，从而增强抗肿瘤免疫效应。有趣的是，在随后的研究中发现，B7-H3主要通过抑制T细胞功能发挥促进肿瘤生长的作用。在小鼠HNSCC模型中，B7-H3的阻断可显著减少髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，并促进细胞毒性T细胞的γ干扰素的分泌[28]。在下咽鳞癌中，Katayama等[25]研究发现，B7-H3的表达与肿瘤浸润CD8T细胞数呈负相关，B7-H3高表达是下咽鳞状细胞癌肿瘤特异性死亡的独立预后因素。

在转录水平上，Li等[29]发