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2型糖尿病合并骨质疏松症的药物治疗进展

[关键词]2型糖尿病；骨质疏松症；药物治疗

[中图分类号]R587.1[文献标识码]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2025.06.032

2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）主要特征为胰岛素分泌不足和血糖升高，随病程进展可引发多系统损害，造成神经、血管、骨骼等逐渐出现病理变化[1]。骨质疏松（osteoporosis，OP）是T2DM的常见并发症，是一种骨微结构破坏引起的骨密度（bonemineraldensity，BMD）和质量降低的代谢性骨病，涉及骨细胞吸收、形成功能失衡[2]。

1发病机制

T2DM并发OP的发病机制错综复杂，目前明确的机制主要包括以下几点。

1.1高血糖毒性

1.2胰岛素因素

骨组织的生长、分化受胰岛素及其受体的影响和调节。正常情况下，胰岛素刺激成骨细胞表面受体激活信号通路并刺激细胞DNA合成，诱导细胞增殖，促进骨钙素和胶原蛋白合成[5]。胰岛素样生长因子1（insulin-likegrowthfactor1，IGF-1）同样对成骨细胞产生影响，通过抑制骨胶原降解和促进骨基质矿化促进成骨、维持BMD[6]。

1.3肾脏病变

糖尿病肾病致肾小球滤过功能改变。一方面，尿糖上升和渗透压增加加快钙、磷排泄，导致血钙浓度降低；另一方面，高血糖抑制肾小管离子的再吸收，导致钙、磷、镁代谢失衡，进一步刺激甲状旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）分泌，加重骨质流失和强度下降[7]。此外，肾脏病变致血肌酐上升，对1α-羟化酶水平的影响抑制活性维生素D合成，减少肠道钙吸收和骨合成[8]。

1.4代谢紊乱

糖尿病代谢紊乱影响糖脂稳态，血脂水平与骨折风险相关。Patsch等[9]研究发现骨髓脂肪成分改变与脆性骨折和糖尿病有关，脂肪组织释放脂肪因子和增加骨转换的炎症因子影响骨细胞调节骨形成。此外，代谢紊乱还导致微量元素及矿物质失衡，加剧骨吸收，加速OP。

1.5炎症反应

高糖环境可激活多种信号通路，并产生炎性因子、AGEs等，加剧体内炎症反应。炎性细胞因子不仅可刺激骨髓中破骨细胞前体的增殖、分化及成熟，加速骨吸收，如肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）[10]；还可引起细胞内氧化应激。在生理条件下，活性氧参与细胞内信号传导并维持细胞生理功能。然而，高血糖、AGEs和炎症导致细胞内活性氧异常增加，胰岛素分泌及表达下降，进而减少骨形成[11]。

2药物治疗

2.1双胍类

2.2胰高血糖素样肽-1激动剂

2.3钠-葡萄糖协同转运蛋白2

钠–葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependentglucosetransporters2，SGLT-2）抑制剂通过阻断葡萄糖转运蛋白，减少肾脏葡萄糖重吸收并促进其排泄，可独立于胰岛素作用之外降低血糖[19]。SGLT-2抑制剂可调节骨代谢，但机制尚存争议。SGLT-2在高糖环境下维持胰岛功能，保护胰岛β细胞免受过度刺激，有利于发挥胰岛素对骨代谢的正向作用[20]。但SGLT-2抑制剂有可能引起渗透性利尿及直立性低血压，导致脱水并增加跌倒和骨折风险。

2.4磺酰脲类

2.5TZD

TZD是口服降糖药，其作用机理涉及PPARγ，可增强外周组织对胰岛素的敏感度[27]。TZD作为PPARγ家族核受体的选择性激动剂，主要通过活化PPARγ抑制成骨细胞分化并增加骨调节蛋白的生成[28]。此外，PPARγ的激活还影响骨代谢相关激素、细胞因子水平，对骨组织产生间接负面影响。动物实验表明TZD可促进小鼠破骨细胞形成，导致骨质丢失并损害骨微结构。该类药物增加骨折风险，并降低腰椎、全髋部和前臂BMD[29]。一项关于吡格列酮的Meta分析表明，TZD可显著降低髋关节和腰椎等部位BMD[30]。目前，多数证据表明TZD对骨骼有破坏作用，尤其是对女性及骨折风险较高的患者，应谨慎使用。

2.6DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂可结合二肽基肽酶的活性部位，短时间内抑制DPP-4活性，从而提高GLP水平，刺激胰岛素释放，实现降低血糖的效果[31]。DPP-4抑制剂通过提升机体内GLP-1的浓度，对骨代谢产生积极影响[32]。GLP-1可刺激成骨细胞的增殖，并显著降低骨钙的吸收速度，有效维护骨形成过程。Huang等[33]进行的Meta分析显示，接受DPP-4抑制剂治疗的患者BMD有所上升，且OP风险降低。中国台湾开展的回顾性队列研究表明，DPP-4抑制剂药物可预防骨折，且效果与累计剂量呈正相关[34]。由此可见，DPP-4抑制剂可有效改善患者的骨代谢水平，为糖尿病合并OP的治疗提供新选择。

2.7胰岛素

胰岛素与骨质及软骨的形成密切相关。胰岛素与成骨细胞上的胰岛素受体