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阿尔茨海默症全基因组上位显性风险基因挖掘方法研究

摘要

阿尔茨海默症(Alzheimersdisease,AD)，俗称老年痴呆，是一种与遗传因素密切相

关的隐匿性神经退行性疾病。随着全球人口老龄化加剧，AD患病率和死亡率不断上升，

成为一项需要迫切解决的重大健康挑战。尽管全基因组关联研究(Genome-wide

associationstudies,GWAS)已成功识别出多个与AD风险相关的单核苷酸多态性(Single-

nucleotidepolymorphisms,SNPs)，但这些SNPs仅能解释部分遗传风险，仍存在显著的

“遗传性缺失”。遗传上位作用，即SNP-SNP相互作用，被认为是解释这一现象的关

键。为了揭示传统GWAS所遗漏的遗传机制，本研究旨在探索基于脑脊液

(Cerebrospinalfluid,CSF)定量表型(Quantitativetraits,Qts)的全基因组范围内的遗传上

位作用，并通过基因型特征提取和特征选择识别关键基因型特征，以准确预测AD疾

病并挖掘AD上位显性风险基因。研究结果有助于更全面地理解AD的遗传基础，并推

动AD研究的进展。本文主要工作和研究成果包含以下四个方面：

(1)针对CSF中五种相关Qts(Aβ42、T-tau、P-tau、T-tau/Aβ42和P-tau/Aβ42)进行了

GWAS分析。采用Bonferroni校正方法控制多重假设检验的假阳性结果，并分析实验

结果的统计显著性和生物学意义，为后续全基因组上位作用研究奠定基础。

(2)针对SNP-SNP交互作用检测面临的计算负担沉重和生物学解释难题，提出了

一种基于任务并行算法的全基因组上位作用检测方法。该方法通过计算千亿数量级

SNP间的成对交互作用，高效识别了脑脊液多表型下主效应微小的SNP之间的显著交

互作用，为解释AD的“遗传性缺失”问题提供了新的视角。通过功能注释、通路富

集分析和蛋白质互作(Protein-proteininteraction,PPI)网络分析，深入解释了实验结果的

生物学意义。

(3)针对上位作用检测中基因型数据样本量小但维度高的问题，提出了一种基于变

分自编码网络(Variationalauto-encoder,VAE)的基因型稀疏表示特征提取方法。该方法

利用距离相关矩阵及稀疏表示技术，并采用智能蜂群引导的稀疏编码优化算法

(Intelligentswarm-guidedsparsecodingoptimizationalgorithm,ISG-SCO)，保留了关键遗

传信息，提升了稀疏表示的准确性，实现了基因型数据的降维和特征提取，为后续分

析及特征选择提供了更有效的数据表示。

(4)针对关键基因型特征选择与AD预测问题，提出了一种基于多头注意力(Multi-

headattention,MHAT)机制的深度神经网络(DeepNeuralNetworks,DNN)特征选择模型。

哈尔滨工程大学博士学位论文

该模型采用一种结合MHAT评分与递归特征消除(Recursivefeatureelimination,RFE)机

制的特征选择方法，筛选出与AD风险最相关的特征，挖掘了AD上位显性风险基因。

此外，本文通过优化分类器，实现了对AD的准确预测。通过富集分析和组织特异性

分析等生物信息学方法，深入分析了所挖掘的风险基因及上位作用的生物学意义。研

究结果为理解AD的遗传机制提供了深刻的见解。

关键词：阿尔茨海默症；定量表型；上位作用；特征提取；深度神经网络

阿尔茨海默症全基因组上位显性风险基因挖掘方法研究

ABSTRACT

Alzheimersdisease(AD),commonlyknownasseniledementia,isaninsidious

neurodegenerativedisease