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循环浆细胞在多发性骨髓瘤中的研究进展

侯方圆段衍超

[关键词]?多发性骨髓瘤；循环浆细胞；肿瘤微环境；细胞遗传学；预后

[中图分类号]?R551??????[文献标识码]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.028

1??CPC的产生机制

目前，CPC的产生机制尚不明确，其具体机制可能涉及以下两方面。

1.1??TME

TME在肿瘤的发生发展过程中起重要作用，浆细胞的弥散与髓内微环境中有利于浆细胞保留的细胞黏附性丧失有关。Paiva等[4]研究认为，与髓内骨髓瘤细胞相比，CPC中整合素（CD11a/CD11c/CD29/?CD49d/CD49e）、黏附因子（CD33/CD56/CD117/?CD138）的表达减少，浆细胞对骨髓基质的锚定能力降低，对骨髓基质的依赖性降低，从而易进入外周血中进行循环。研究发现，TME中高度表达的CXC基序趋化因子配体12（C-X-C-motif?chemokine?ligand?12，CXCL12）与CXC基序趋化因子受体（C-X-C-?motif?chemokine?receptor，CXCR）4相互作用介导髓内浆细胞的归巢，阻断CXCL12与CXCR4的相互作用可中断骨髓瘤细胞与TME的接触，导致骨髓瘤细胞进入外周血循环中[5]。骨髓瘤细胞还可分泌基质金属蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP）-9，其属于MMP家族的明胶酶类，可降解细胞外基质，其分泌的增多可促进肿瘤细胞的侵袭。在MM患者中，多配体蛋白聚糖-1（syndecan-1，SDC-1）的低表达与肿瘤扩散有关，骨髓瘤细胞通过肝素酶切割SDC-1，引起SDC-1脱落，进而有助于骨髓瘤细胞的运动并诱导其迁移。在同基因小鼠模型中，应用SDC-1阻断抗体使SDC-1的数量下降可迅速诱导浆细胞转移至外周血中[6]。随着肿瘤细胞的快速增殖，骨髓基质出现高缺氧区域，缺氧可促进转录因子Snail和Twist1的表达，从而促进上皮间质转化；缺氧诱导因子-2α可促进CXCL12的表达，降低CXCR4的水平，导致CXCR4信号通路被抑制，其还可上调MM浆细胞趋化因子受体1（chemokine?receptor?1，CCR1）的表達，并与趋化因子配体3（chemokine?ligand?3，CCL3）形成CCL3/CCR1信号通路，导致细胞对外源性CXCL12脱敏，对基质细胞来源的CXCL12应答降低，迫使其从生态位释放并在其他更加适合的生态位继续生长[7]。另有研究发现，肿瘤坏死因子和白细胞介素-6还可通过增加髓内血管的通透性、降低CD138的黏附作用，增强骨髓瘤细胞的外渗运动能力，进而在外周血中被检测到[8]。

1.2??细胞遗传学异常

细胞遗传学异常可使骨髓瘤细胞发生畸变，从而获得免疫逃逸能力和扩增能力，并进入外周血中。研究发现，在t（4；14）阳性MM患者中，组蛋白甲基转移酶NSD2过表达导致下游转录因子Twist1的表达上调，肿瘤的扩散速度增加，疾病加速进展[9]。Besse等[10]通过对髓外发病患者的细胞遗传学进行研究，发现13号染色体缺失或许是MM细胞逃离骨髓基质的原因之一。另有研究发现，在t（14；16）阳性MM患者中，转录因子MAF和MAFB发生构成性过表达，通过上调整合素β7等的表达使骨髓瘤细胞弥散性增加；与此同此，监测到前迁移受体胰岛素样生长因子1受体、CCR1的表达上调，其或许也在骨髓瘤细胞的弥散过程中发挥作用[11]。除染色体易位外，其他继发性染色体异常和突变可能会增强单个亚克隆的传播能力。染色体17p缺失可导致肿瘤抑制因子TP53发生错义突变而完全失活，而p53的表达下降可抑制E-钙黏着蛋白的表达，促进上皮间质转化调节蛋白的表达，降低细胞对基质的黏附；其还可通过上调微RNA（microRNA，miRNA）-19a/CXCR5的水平，促进骨髓瘤细胞的侵袭[12]。研究发现，miR-?23启动子高甲基化导致miR-23的表达下降，进而介导尿激酶型纤溶酶原激活物在骨髓瘤细胞中异常表达，而尿激酶型纤溶酶原激活物的过表达可促进骨髓瘤细胞的侵袭[13]。

2??CPC的检测方法

3??CPC在MM患者预后中的应用

MM患者的生存时间存在较大异质性。研究表明，CPC的存在代表新诊断MM、意义未明单克隆丙种球蛋白血症、冒烟型多发性骨髓瘤（smoldering?multiple?myeloma，SMM）、接受自体干细胞移植患者的预后不良[17]。

3.1??OS和PFS

CPC常预示患者的OS和PFS较差。MM初诊断、复发时及患者进行自体干细胞移植前，CPC的存在对患者的OS、PFS均有负面影响；对CPC的最佳临界值进行定义，证实CPC高于临界值患者的OS与PFS均