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系统性红斑狼疮患者非糖皮质激素相关骨代谢异常的研究进展

许卓李涯松

[摘要]?系统性红斑狼疮（systemic?lupus?erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，骨量减少、骨质疏松和骨折等骨代谢相关并发症导致患者的致残率增加，严重影响其生活质量。SLE疾病本身即存在骨代谢异常、破骨细胞活性增加、成骨细胞活性减弱，表现为非解偶联骨转换。研究表明，SLE患者常缺乏钙和维生素D，多种骨代谢相关基因及信号通路异常参与SLE骨丢失的发生发展过程。其中，经典Wnt信号通路的抑制在SLE骨代谢异常导致的骨丢失过程中起主导作用，而基于经典Wnt信号通路的靶向干预治疗有望取得更好的临床疗效。本文对SLE患者非糖皮质激素相关骨代谢异常的研究进展进行综述。

[关键词]?系统性红斑狼疮；骨代谢异常；非糖皮质激素；发病机制

[中图分类号]?R593.24????[文献标识码]?A????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.04.029

1??SLE骨代谢异常的临床特点

1.1??临床表现

1.2??骨转换的特点

在生理状态下，骨吸收和骨形成高度耦合，骨吸收的增加通常伴随着骨形成的增加，从而维持骨稳态。骨形成的标志物包括骨钙素、N端骨钙素、Ⅰ型前胶原氨基端前肽、护骨因子（osteoprotegerin，OPG）等。骨吸收的标志物包括Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列、Ⅰ型胶原交联氨基末端肽等。

2??SLE骨代谢异常的发病机制

2.1??基因表达

现已证实，表观遗传学广泛参与成骨细胞和破骨细胞的基因表达调控及交互作用，从而影响骨代谢[8]。脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic?acid，DNA）低甲基化、非编码RNA表达异常及非活性X染色体的再激活是SLE的表观遗传标志[9]。DNA甲基化酶水平下调，经典Wnt信号通路被激活，促进成骨细胞分化；Wnt信号通路相关基因低甲基化，β-连环素（β-catenin）水平下调，Wnt信号通路活性降低，抑制成骨细胞的分化和增生[10-11]。SLE患者的微RNA水平下调、长链非编码RNA水平上调均可影响经典Wnt信号通路的活化[12-13]。研究发现，OPG?245?G等位基因与低骨密度有关，初发SLE患者的外周血OPG、核因子κB受体活化因子配体（receptor?activator?of?nuclear?factor-κB?ligand，RANKL）信使RNA水平较对照组显著降低，但二者的降低程度存在差异，骨量异常SLE患者的OPG基因表达水平更低，RANKL/OPG比值升高导致骨吸收过度[14]。综上，SLE的基因表达异常，Wnt信号通路活性改变和RANKL/OPG比值失衡可导致骨代谢异常。

2.2??信号通路

2.2.1??RANK/RANKL/OPG信号通路??核因子κB受体活化因子（receptor?activator?of?nuclear?factor-κB，RANK）与RANKL结合，通过肿瘤坏死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）受体相关因子6激活下游细胞内信号通路，从而促进破骨细胞生成和骨吸收[15]。成骨细胞通过分泌RANKL与破骨细胞表达的RANK结合，促进破骨细胞分化；同样，破骨细胞也以RANK/RANKL途径，按照反向模式刺激成骨细胞[16]。成骨细胞分泌的OPG可竞争性抑制RANKL与功能性受体RANK结合[17]。因此，RANK/RANKL/OPG信号通路通过调控成骨细胞与破骨细胞间的动态平衡影响骨丢失的速度。

在SLE患者中，白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-17和TNF-α等促炎细胞因子异常表达。TNF-α通过上调RANKL表达水平，并联合IL-6间接促进骨吸收；通过与RANKL协同作用促进破骨细胞的分化，从而直接促进骨吸收；IL-17通过成骨细胞或活化的T细胞中RANKL的表达导致RANKL/OPG失衡，影响破骨细胞的吸收[18]。炎症状态下，促炎细胞因子通过上调RANKL表达，导致RANK/RANKL/?OPG信号通路处于激活状态，破骨细胞活化，骨丢失加速。

2.2.2??Wnt信号通路??经典Wnt信号通路通过调控β-catenin的表达及其亚细胞定位促进成骨[19]。Wnt配体与靶细胞表面的低密度脂蛋白相关受体蛋白（low?density?lipoprotein?receptor?related?protein，LRP）5/6家族、卷曲蛋白家族结合形成三聚体，激活经典Wnt信号通路，加快骨细胞的分化速度，从而促进新骨形成[20]。

分泌型蛋白DKK1和硬骨素（sclerostin，SOST）是经典Wnt信号通路的特异性抑制剂。研究表明，DKK1过表达可导致β-cateni